病毒性肝炎

[Abstract] 是由多种肝炎病毒引起的以肝脏炎症和坏死为主的一组传染病。HAV为dsRNA+,HBV为不完全dsDNA,其余三个为ssRNA+,HCV变异性较高,HDV为缺陷病毒defective virus,HEV无外膜。

甲和戊型肝炎主要经粪-口传播,隐性感染或致急性肝炎,有季节性,可引起爆发流行,乙、丙、丁型肝炎主要经体液传播,隐性感染或致急性肝炎、慢性肝炎,无季节性,多散发某部分可致肝硬化和肝细胞癌。

5种病毒感染临床表现相似:疲乏,食欲减退,肝肿大,肝功能异常等,部分出现黄疸,无症状感染常见。辅助检查包括三大常规、肝功能、病毒学检查、B超和肝活检等。

分型 临床特点
急性肝炎

<6个月,平均2个月

急性黄疸型肝炎

A、E多见

分为黄疸前期、黄疸期、恢复期,具体见下
急性无黄疸型肝炎

见于A、B、C、D、E

起病缓,病情轻,不出现黄疸,其余似黄疸型的黄疸前期,发病率高于黄疸型。A、E可发热,E孕妇死亡率高,B、C、D多转为慢性。
慢性肝炎

>6个月

仅见于B、C、D

可有各系统损害表现,可发展为肝硬化甚至肝癌

轻度慢性肝炎

(慢性迁延性肝炎)

症状、体征轻,肝功能仅1~2项轻度异常

ALT≤正常3倍,TB≤正常2倍,Alb≥35g/L,另见P43页

中度慢性肝炎 轻、重之间,ALT>正常3倍,TB正常2~5倍,Alb32~35g/L
重度慢性肝炎 三联征肝掌,蜘蛛痣,男性乳房发育

较明显或持续的肝炎症状,肝病面容,进行性脾肿大等

ALT>正常3倍,TB>正常5倍,Alb<32g/L

重型肝炎

B、C、D多见

最严重,病死率高,常并发肝性脑病、肝肾综合征,出血,继发感染等

急性重型肝炎

(爆发型肝炎fulminant H.)

10天内出现精神症状。劳累、酗酒、妊娠、肝损药物、感染等为诱因。

黄疸迅速加深,肝脏迅速缩小,出血倾向,腹水迅速增多,肝肾综合征,肝性脑病

亚急性重型肝炎

(亚急性肝坏死)

>10天出现精神症状。分为脑病型和腹水型
慢性重型肝炎

(慢性肝炎亚急性坏死)

慢性 + 亚急性的临床表现。有慢性肝炎、肝硬化、乙肝携带史,或临床体检、生化、影像、病理提示慢性肝病。
淤胆型肝炎(毛细胆管炎型肝炎) 症状轻,黄疸重,持续3周以上,除外其他的黄疸
肝炎肝硬化 活动性肝硬化 肝硬化表现 + 慢性肝炎活动表现(疲乏、恶心、纳差、黄疸)

常有转氨酶↑,Alb↓

静止性肝硬化 代偿性 早期肝硬化,Child-Pugh A级

无腹水、肝性脑病,上消化道出血

失代偿性 中晚期肝硬化,Child-Pugh B、C级

可见腹水、肝性脑病,上消化道出血

重度≠重型=重症?

肝性脑病是重型肝炎充分不必要条件?

 

  • 按临床表现,乙型病毒性肝炎可分为急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎、瘀胆型肝炎和肝硬化
  • 急性重型肝炎的常见症状有黄疸、发热、腹胀、呕吐、肝浊音界缩小、出血、肝性脑病等。
  • 甲肝病人在起病前2周和起病后1周,粪便中排出HAV最多,病人应按肠道传染病常规隔离。实验室诊断方法是检测血清-HAV
  • 乙型肝炎病毒基因组4个开放读框:S(编码HBsAg)C(编码HBcAg,HBeAg)P(编码DNAP)X(编码HBxAg

HBV 基因组分为长的负链(L)和短的正链(S)两股。L链有4个开放读码框架(S、C、P、X区)。S区分为前S1、前S2及S区,分别编码前S1、前S2蛋白及HBsAg,三者合称为大分子蛋白;前S2蛋白与HBsAg合称为中分子蛋白;HBsAg又称为主蛋白或小分子蛋白。C区由前C基因区与C基因组成。前C基因区编码功能性信号肽,C基因编码核心蛋白(即HBcAg)。前C基因和C基因连续编码则产生前核心蛋白(precore protein, preC),成熟后即为HBeAg。P区编码DNAP。X编码乙型肝炎X抗原(HBxAg)。

  • 戴恩颗粒Dane particle

即完整HBV颗粒 the complete virion,有传染性。直径为 42nm,分为包膜envelop和核心core两部分。包膜厚约7~8nm,内含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪;包膜内为 28nm 直径的核心和核壳体nucleocapsid。核心部分含有环状双股DNA、DNA聚合酶(DNA polymerase, DNAP)、核心抗原(HBcAg)和e抗原(HBeAg),是病毒复制的主体。

  • HBsAg

乙肝表面抗原,是乙肝病毒包膜上的抗原成分,由S基因编码。可在受感染的肝细胞内大量合成,释放到血液或其它体液中。HBsAg阳性表明存在现症HBV感染。

HBsAg is the surface antigen of the hepatitis B-virus, encoded by S gene. It indicates current Hepatitis B infection.

  • HBV DNA

乙肝病毒核酸,位于HBV核心。有2型:游离型 HBV DNA几乎与HBeAg同时出现于血液中,是HBV感染特异、直接的指标(有复制、传染性大);整合型 HBV DNA见于慢性HBV 感染,整合到肝细胞基因组可导致乙肝复发或癌变。HBV DNA是乙肝抗病毒治疗的指标。

  • 慢性HBsAg携带者

血清 HBsAg持续阳性6个月以上persistently positive for 6 months;无明显临床症状、肝功能正常;是乙肝主要传染源main source of HBV infection。

  • 窗口期Window phase

自限性HBV感染时,血清中抗-HBc 出现于HBsAg出现后3~5周,当时抗-HBs尚未出现, HBsAg已消失,只检出抗-HBc 和抗-HBe,此阶段称为窗口期。

(注:HIV感染的窗口期是指从感染到血清HIV抗体阳转的2~4周。)

  • 肝性脑病hepatic encephalopathy

由于严重肝病导致以蛋白质为主的物质代谢严重障碍,以扑翼样震颤、神志改变和昏迷为主要临床特征的一系列中枢神经系统功能障碍的症候群,是肝炎病人的重要死因之一。急性肝炎时发生原因是大量肝细胞变性、坏死;慢性肝炎时发生原因是有功能的肝细胞总数明显减少及肝血流改变。

发病机理尚未完全阐明,目前认为是多种因素综合作用的结果。常见的有血氨含量升高、毒性物质潴留的影响、氨基酸比例失调、假性神经传导递质的产生等,往往出现在上消化管出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂之后。

It is the psychoneurotic syndrome caused by hepatic dysfunction such as severe hepatitis and liver cirrhosis, presented as flapping tremor and mental disorder.

可分为五级:

0级(亚临床肝性脑病):外表一般无明显异常,仅严格心理学鉴定和特殊智力检查,以及视觉诱发电位检查才能发现异常;

(前驱期):以精神状态为主要表现,可有欢快、激动、紧张、焦虑、抑郁失神、举止失常等表现;

(昏迷前期)可见明显神经系统异常,意识错乱,嗜睡障碍,行为失常,扑翼样震颤,反射亢进,肌张力增高,锥体征阳性,脑电图出现异常波;

(昏睡期)进入昏迷或躁动不安,谵妄,精神错乱,语言及运动反射基本消失,各神经体征持续或加重;

(昏迷期)深度昏迷,各种反射消失。

  • HBV的传播过程

急性、慢性患者,亚临床患者,病毒携带者(传染源)à血液,母婴,密切接触、性接触(传播途径)à抗-HBs抗体阴性者均易感,esp. 新生儿、医务人员、职业献血员(易感人群)

  • 述急性黄疸性肝炎的临床表现、实验室检查
  1. 黄疸前期5~7发热,畏寒,全身中毒症状,肝区痛,肝功能ALT↑;
  2. 黄疸期2~6自觉症状好转,黄疸减退,尿色加深,皮肤巩膜黄染,1~3周达高峰,肝大,肝功能ALT↑,胆红素升高,尿胆红素阳性;
  3. 恢复期1~2症状消失,黄疸消退,肝功能恢复。
  • 淤胆性肝炎的表现

起病类似急性黄疸型肝炎,黄疸很重,但自觉症状较轻,主要表现为肝内淤胆,巩膜、皮肤黄染,皮肤瘙痒,粪便颜色变浅,肝肿大,肝功能检查血清TB升高,以CB为主,少数发展为胆汁性肝硬化。

  • 重型肝炎的临床表现

急性重型肝炎:起病2周内黄疸迅速加深,肝脏迅速缩小,有出血倾向,中毒性鼓肠,腹水迅速增多,有肝臭、急性肾功能不全(肝肾综合征)及不同程度的肝性脑病。后者早期表现为嗜睡、性格改变、烦躁和谵妄,后期表现为不同程度的昏迷、抽搐、锥体束损害体征、脑水肿和脑疝等,体检可见扑翼样震颤。

亚急性重型肝炎:起病15d至24周出现极度乏力、纳差、频繁呕吐、腹胀等症状,黄疸进行性加深,胆红素每天上升≥ 17.1 m mol/L 或大于正常值10倍,肝性脑病Ⅱ度以上,有明显出血现象,凝血酶原时间显著延长及凝血酶原活动度<40%。

慢性重型肝炎:临床表现同亚急性重型肝炎,但有慢性肝炎发病基础。

  • 慢性重型肝炎的实验室指标

Alb↓,丙种球蛋白↑,A/G比值↓或倒置,TB↑等,可有肝硬化指标↑。……

  • 乙肝抗原抗体的临床意义
  • HBsAg 阳性:表明存在现症HBV 感染
  • -HBs 阳性:提示可能通过预防接种或过去感染产生对HBV 的保护性免疫
  • -HBc IgG过去感染或现症低水平感染
  • -HBc IgMHBV活动性复制
  • HBeAg持续阳性:表明存在HBV活动性复制、传染性强
  • -HBe 持续阳性:HBV复制处于低水平;或前C区突变,HBeAg不能表达;若长期存在,HBV DNA可能已和宿主DNA整合
  1. HBsAgThe first detectable abnormality in the serum. HBsAg positive means the body has a current infection.
  2. Anti-HBsAppears after HBsAg disappears and persist for years. Anti-HBs positive means the body has developed the specific protective immunity aimed at the virus, often seen in the convalescent period of the disease, a response to a prior infection or after vaccination.
  3. HBcAgExists in the Dane particle and is not detectable in the serum.
  4. Anti-HBcNot a protective antibody. IgM is detected first, representing an acute HBV infection or an acute attack in the chronic cases. IgG appears later than IgM, and represents a response to a prior infection.
  5. HBeAgAppears shortly after HBsAg and disappears before HBsAg. A sensitive index of viral replication and high infectivity. Long existence refers to chronicity.
  6. Anti-HBeRelated with a low risk of infectivity in HBsAg positive period.
  • 有以下任何一项阳性,可以诊断为现症感染
  1. 血清HBsAg阳性
  2. 血清HBV-DNA阳性
  3. 血清抗HBcAg-IgM阳性
  4. 肝内HBsAg阳性
  5. 肝内HBcAg阳性
  6. 肝内HBV-DNA阳性
  • 慢性乙型肝炎的诊断:临床符合慢性肝炎+ 一种以上现症HBV感染指标阳性
  • 慢性HBsAg携带者的诊断:无任何临床症状和体征,肝功能正常,HBsAg持续阳性6个月以上者
  • 乙肝病毒复制的标志:HBV DNA(+),HBeAg(+),HBcAg(+).
  • 乙肝的预防措施
  1. 制传染源

急性患者隔离:至病毒阴转;严格消毒其分泌物、排泄物、血液污染物。

慢性患者和病毒携带者管理:检测各项传染性指标(HBeAg和HBV DNA);阳性者应调离食品加工、饮食服务、托幼保育等工作;严禁献血。

接触者观察:密切接触急性患者,医学观察45日。

  1. 切断传播途径重点在于防止通过血液和体液的传播。

普及肝炎防治知识、搞好环境卫生和个人卫生,养成良好的卫生习惯;

加强托幼保育单位和其它服务行业的监督管理;

防止医源性传播:注射器材“一人一针一管”制,提倡使用一次性注射用具和针灸针,重复使用的器械必须经高压或煮沸消毒;

严格筛选献血者,加强血制品管理;

严防血液透析、介入性诊疗、脏器移植时感染乙肝病毒。

  1. 保护易感人群

主动免疫:

新生儿接种:普种乙肝疫苗(5ul,0、1、6月);母亲HBeAg和HBV DNA阳性的新生儿应作联合免疫——出生后立即注射乙肝免疫球蛋白(HBIG),其后再接种乙肝疫苗予主动特异性免疫(10ul)。

儿童和成人接种:学龄前儿童补种乙肝疫苗(如未曾接种又未感染过 HBV)。成人高危人群或职业人群(托幼保育、食品加工、饮食服务)也是主要接种对象,高危人群可适当加量。

被动免疫:各种原因已暴露于 HBV 的易感者,如被 HBV DNA 阳性血液污染(如针头刺伤等情况)时,立即注射 HBIG,保护期约3个月。

  • 辅助检查
  1. 肝功能
  • ALT,AST:重型有胆酶分离现象。
  • 碱性磷酸酶ALP:受骨骼疾病影响
  • γ-GT
  • 胆碱酯酶CHE:提示肝脏储备能力
  • 胆红素:↑常与肝细胞坏死程度有关
  • 白蛋白:慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时↓,可有白球比A/G↓或倒置
  • 凝血酶原时间PT:延长一倍或活动度<40%提示肝损害严重。凝血酶原活动度是判断重型肝炎预后的敏感指标。
  • 血氨浓度:重型肝炎肝衰,肝性脑病患者
  • 肝纤维化指标:HA,PC-III,IV-C,LN
  1. 病毒标志物
  • HAV:抗-HAV IgM提示现症感染,IgG提示既往感染
  • HBV:见上
  • HCV:抗-HEV IgM、IgG均可提示近期感染,均不是保护性抗体
  • HDV:持续高滴度抗-HDV IgGà慢性丁肝
  • HEV:抗-HEV IgM、IgG均可提示近期感染
  • 三大常规
  • 急性肝炎初期:WBC正常or略高,黄疸期WBC↓,L相对↑;
  • 肝硬化伴脾亢:RBC↓,WBC↓,PLT↓
  • 肝细胞性黄疸:尿胆红素+,尿胆原+
  • 溶血性黄疸:尿胆原为主
  • 梗阻性黄疸:尿胆红素为主
  • 超声
  • 肝活检炎症、变性、坏死、纤维化
  • 治疗
  1. 急性病毒性肝炎
  • HAV、HEV预后好,主要对症和支持治疗
  • HBV可同HAV处理,若为慢性急性发作可抗病毒
  • HCV应早期抗病毒,大量干扰素+利巴韦林减少慢性化
  1. 轻度慢性肝炎
  • 一般治疗:休息静养,注意饮食
  • 对症治疗:护肝,降酶,退黄
  • 抗病毒:α-干扰素,拉米夫定lamivudine,泛昔洛韦,阿德福韦,恩他卡韦,膦甲酸钠等
  • 免疫调节治疗
  • 预防和减轻肝纤维化
  1. 中、重度慢性肝炎

在上述治疗基础上,加强护肝,可输白蛋白、血浆

  1. 重型肝炎&肝性脑病
  • 一般和支持治疗:绝对卧床,控制蛋白质摄入,补液,营养支持,供应适当热量,适量补充血浆和白蛋白,注意维持水电解质平衡;
  • 适当消退肝内炎症:免疫调节剂和促肝细胞生长因子
  • 防治出血:适当输注新鲜血液、血小板和凝血因子,注意防止DIC
  • 肝性脑病:酸化肠道及保持大便通畅,口服诺氟沙星抑制肠道细菌,静滴乙酰谷酰胺降低血氨;左旋多巴促进脑功能;静滴含多量支链氨基酸和少量芳香氨基酸的混合液,减少芳香氨基酸入脑;及早使用脱水剂防治脑水肿;
  • 继发感染等并发症:一般宜选用抗革兰阴性和厌氧菌效果比较好的抗生素并用
  • 肾功能不全:禁用肾损药物,扩容,利尿,必要时透析
  • 必要时人工肝支持系统、肝移植、细胞移植。

 

  • 无明显诱因下出现厌食、乏力,进行性尿色加深,后为浓茶样,皮肤巩膜明显黄染,未见肝掌蜘蛛痣。实验室检查ALT1835U/L,AST↑……
  1. 可能的诊断:急性黄疸型肝炎
  2. 鉴别诊断:①其他原因引起的黄疸:溶血性,肝外梗阻性;②其他原因引起的肝炎:其他病毒,细菌感染,中毒,药物,酒精,自免,脂肪肝及妊娠急性脂肪肝,肝豆状核变性。
  3. 如何明确诊断
  4. 表情淡漠、计算力和定向力均有障碍,再一次实验室检查,ALT↑,AST↑,未超过600,胆红素高于前一次,现在考虑的诊断:肝性脑病
  5. 治疗原则:
  • 急性黄疸型肝炎:卧床休息,营养为主,辅以适当药物,避免饮酒、过劳、使用肝毒性药物;可考虑抗病毒治疗。
  • 重型肝炎&肝性脑病:见上
  • 孕妇,孕35周,慢性重型肝炎,肝性脑病。诊断,实验室检查和临床意义,治疗重点(略)

(注:妊娠期肝脏负荷重,感染肝炎病毒症状也重,尤以妊娠后期为重,特点为:消化管症状明显,产后大出血多见,重型肝炎比例高,病死率高,对胎儿可有影响。)

  • 病毒性肝炎,乙型,慢性重型,晚期,肝性脑病。诊断,相关检查,治疗方案(略)
  • 肝炎肝硬化失代偿期,完整诊断,鉴别诊断,治疗,进一步检查(略)
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